骨病變幾乎見於所有的郎格罕細胞組織細胞增生症患者，單個的骨病變較多發性骨病變為多，主要表現為溶骨性損害。以頭顱骨病變最多見，下肢骨、肋骨、骨盆和脊柱次之，頜骨病變亦相當多見。
由於各種因素引起的頭顱骨的病變，包括：1.增生性骨病變;2.萎縮性骨病變;3.潰瘍性骨病變。
在X線平片上多表現為邊緣不規則的骨溶解，顱骨破壞從蟲蝕樣改變直至巨大缺損或呈穿鑿樣改變，形狀不規則、呈圓形或橢圓形缺損，邊緣鋸齒狀。初發或進展病灶邊界模糊，且常見顱壓增高，骨縫裂開或交通性腦積水，可伴有頭痛。但於恢復期，骨質在於邊緣逐漸清晰，出現硬化帶，骨質密度不均，骨缺損逐漸變小，最後完全修復不留痕迹。
顱骨骨折：顱骨骨折的重要性不在於顱骨骨折本身，而在於顱腔內容的並發損傷。按骨折形狀分類為：線形骨折、凹陷骨折、粉碎骨折、兒童生長性骨折。凹陷或粉碎骨折的骨折片，既可損傷腦膜及腦又可損傷腦血管和顱神經。顱骨骨折約佔顱腦損傷的15-20%，可發生於顱骨任何部位，以頂骨最多，額骨次之，顳骨和枕骨又次之。一般骨折線不跨過顱縫，如暴力過大，亦可波及鄰骨。頭顱正側位可確診。由於骨折形態不同，其治療及預後亦各不相同。
顱骨增生：多表現為顱骨和(或)厚度增加，分為瀰漫性和局限性兩種。瀰漫性顱骨增生常見於系統性疾病如畸形性骨炎、石骨症、腎性佝僂病、肢端肥大症 和地中海貧血。局限性顱骨增生多由局部骨質病變引起或繼發於鄰近病變的刺激如腦膜瘤、骨瘤、骨肉瘤、骨纖維異常增殖症、慢性骨髓炎和陳舊性骨折等。
穿鑿樣改變顱骨破壞：多發性骨髓瘤骨骼X線檢查可見多發性溶骨性穿鑿樣骨質缺損區或骨質疏鬆、病理性骨折。
巨大顱骨缺損：顱骨缺損，大都因開放性顱腦損傷或火器性穿透傷所致，部分病人是因手術減壓或有病顱骨切除而殘留骨缺損。近年來由於對重型顱腦損傷腦壓較高的病例，盛行去骨瓣減壓之法，因而人為的巨大顱骨缺損亦為數不少，實際上其中有相當一部分病人是無需施行大骨瓣減壓術的，大多是在手術時創促中作出的決定，不無欠妥之處。
在X線平片上多表現為邊緣不規則的骨溶解，顱骨破壞從蟲蝕樣改變直至巨大缺損或呈穿鑿樣改變，形狀不規則、呈圓形或橢圓形缺損，邊緣鋸齒狀。初發或進展病灶邊界模糊，且常見顱壓增高，骨縫裂開或交通性腦積水，可伴有頭痛。但於恢復期，骨質在於邊緣逐漸清晰，出現硬化帶，骨質密度不均，骨缺損逐漸變小，最後完全修復不留痕迹。
可試用鈣劑及維生素D治療。面部畸形嚴重的可切除突出部，以達到整容的目的。一般認為，病變引起的視力受損是由於視神經孔狹窄壓迫視神經造成的。所以如果骨纖維異常增生綜合征位於眶部，應該早期切除，並進行視神經管減壓，可以有效預防視力減退，並且手術造成神經系統受損的危險並不大。如果已經出現視力受損，更應該早期手術進行視神經減壓