糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)為糖尿病性微血管病變所引起，早期表現為尿中排出微量白蛋白。繼之出現臨床蛋白尿，最後發展為慢性腎功能不全。終末期腎病是老年人糖尿病引起死亡的主要原因。
(一)發病原因
現已明確，糖尿病腎病的發生、發展是多種因素縮合作用所致。糖代謝紊亂，腎血流動力學異常，多種活性細胞因子以及遺傳因素等在本病的發生中均有重要作用。
(二)發病機制
1.發病機制
(1)遺傳：長期以來，人們在注意到血糖長期失控易並發腎臟病變等各種慢性併發症的同時亦發現以下一些事實，提示可能存在著遺傳因素的影響。
儘管40%～50%的IDDM患者最終可發生明顯的臨床腎病，但仍有半數以上的患者不管血糖控制如何終身不發生腎病，這種異質性不能用代謝調節的差異來解釋。IDDM新病例年發病率在病程20年左右達到最高峰，而病程30年後呈急劇下降態勢。
DN的發生和發展與病程及代謝控制程度缺乏一致性。部分糖尿病病人儘管長期血糖失控從不會發生腎病，而約5%的糖尿病病人在發病短期儘管血糖控制良好，卻發生嚴重的DN。
①ACE基因遺傳多態與DN：已經明確血管緊張素I轉換酶(ACE)基因第16內含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多態與冠心病發病有關，基因型DD是冠心病心肌梗死的獨立風險因子。近年少數研究開始注意ACE基因I/D多態與DN等微血管病變的關係。已經證實ACE基因I/D多態變化可通過影響血管緊張素Ⅱ和血管舒張肽緩激肽而影響系統性和腎內的血管舒縮及血流動力學改變，這可能增加腎灌注壓及GFR，從而促使腎病的發生。
②紅細胞膜Na+/Li+逆轉運(SLC)活性：紅細胞膜上SLC活性增高是原發性高血壓遺傳易感性的標誌。不少研究報道，DN患者紅細胞膜上SLC活性明顯高於不伴腎病的糖尿病患者。Carr等報道IDDM患者於出現腎病以前即發現細胞膜SLC活性增高，還發現SLC活性增高者的腎小球濾過率明顯升高，而腎病早期表現為腎小球濾過率增高。故紅細胞SLC是早期檢測NIDDM患者並發腎病的一個有用指標。
③N-乙醯轉移酶(NAT2)基因：硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系腎小球毛細血管基底膜、系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在維護其結構完整性上起重要作用。NAT2是HS-PG硫酸化的關鍵酶。NAT2有遺傳多態現象，有的對高血糖的反應敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現蛋白尿。另一些NAT2基因表達的NAT2不易受高血糖等因素的影響，因而不易出現蛋白尿。有報道NAT2基因的點突變可引起乙醯化過程變慢，與IDDM患者的微量白蛋白尿有關聯。
④醛糖還原酶基因：高血糖導致多元醇活性通路上的第1個關鍵酶為醛糖還原酶(AR)。在相同高血糖條件下，伴高AR活性的糖尿病患者對包括DN在內的慢性併發症易感。Hamado等報道糖尿病患者紅細胞內AR活性變異很大。短期內發生糖尿病微血管併發症的糖尿病患者紅細胞內AR活性明顯高於病程>25年卻不伴明顯糖尿病並發症的患者。AR基因表達水平可部分地影響多元醇產物的生成速率。故推測因AR基因異常而造成AR活性差異可能與DN等微血管病變的發生有一定聯繫。
⑤其他遺傳因素：除以上一些遺傳因素或基因以外，學者們尚對其他一些遺傳因素進行了探索。Ronningen研究114例病程大於15年的IDDM患者的HLA-DR、-DQ基因和胰島素基因，並未發現微量白蛋白尿與HLAⅡ類抗原基因區有任何關聯，亦未見到與胰島素基因多態有關。個別研究報道了膠原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多態與NIDDM伴發腎病菌和視網膜併發症有一定關聯。Mimura在NIDDM中研究紅細胞Na+/K+-ATPase活力與DN的關係，
發現伴微量白蛋白尿組的紅細胞Na+/K+-ATPase顯著低於未合并微量白蛋白尿組。近年有人在5例糖尿病伴有肌萎縮、腎病或慢性腎衰患者中發現有線粒體基因5778bp的缺失，並認為這可能是因機體有關組織氧化磷酸化障礙所造成。
DN的遺傳機制並未最後闡明，學者們從各個角度以及從腎臟病變病理生理過程的各個可能環節進行研究，發現了一些遺傳因素，因為糖尿病就其絕大多數而言是多基因、多因子疾病，故其腎臟病變的遺傳問題亦可能是多基因、多因素綜合影響的結果。尋找出主要的影響基因、發現遺傳易感性並加以早期干預才能進一步改善糖尿病的預後。
(2)生化代謝紊亂：
①多元醇途徑：近20年來大量的研究證明糖代謝的多元醇途徑激活是糖尿病慢性併發症的重要發病機制之一。醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶組成多元醇的代謝途徑，在此通路中，AR以NADPH作為輔酶，將葡萄糖還原為糖醇-山梨醇，再經山梨醇脫氫酶作用將其氧化
。 AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR廣泛存在於多種組織和細胞(如肝臟、視網膜、晶體及腎上腺等)，腎臟多種組織細胞如腎小球基膜、系膜細胞、上皮細胞及足細胞等亦擁有豐富的AR。體內通過NADPH/NADP+比例和周圍葡萄糖濃度調節，控制AR活性而影響山梨醇和果糖的產生速度。AR催化反應時需要NADPH提供氫，NADP+對AR活性有抑制作用，高血糖時，NADPH增高>NADP+，AR活性增加。正常情況下，血糖正常時，AR與己糖激酶競爭葡萄糖的代謝，因己糖激酶對葡萄糖的親和力(Km=0.1mmol/L)遠高於AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要經糖酵解通路代謝。糖尿病高血糖時，己糖激酶趨於飽和，AR活性升高致山梨醇生成增多。糖尿病易損害組織(如晶體、神經、視網膜和腎臟等)的一個共同特點就是其細胞內葡萄糖水平不受胰島素調控，在高血糖時，這些組織細胞內葡萄糖濃度與血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代謝通路活化。
多元醇通路活化通過多種機制加速糖尿病慢性併發症的發生：①組織細胞內山梨醇濃度增加，山梨醇是一極性很強的化合物，不能自由進出細胞，於是造成它在細胞內堆積，一方面造成細胞滲透性水腫，另一方面破壞細胞結構和功能的完整性，肌醇攝取減少，丟失增加，從而影響磷脂醯肌醇的代謝，肌醇二磷酸轉變成三磷酸肌醇不足，致Na+/K+-ATPase活性下降，進一步加重細胞代謝和功能的損害，產生病變。②山梨醇途徑活化，NADPH消耗增加，體內還原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氫，AR與谷胱甘肽還原酶競爭利用NADPH，一旦NADPH不能滿足需要，還原型谷胱甘肽生成減少，細胞內氧化還原失平衡，機體抗氧化能力降低，自由基清除減少，損害組織和細胞功能;③細胞內增多的山梨醇在山梨醇脫氫酶作用下進一步還原為果糖，組織蛋白果糖化增加危害其功能。動物實驗報道糖尿病動物腎組織ARmRNA表達增加，山梨醇含量明顯高於對照組，肌醇減少和Na+/K+-ATPase活性下降，而AR抑製藥可預防和糾正上述變化。有作者應用AR抑製藥——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明顯降低尿蛋白排泄，防止或減輕GBM增厚。目前多數學者認為多元醇通路活化在DN的發生髮展中起著相當重要的作用，早期應用AR抑製藥對糖尿病慢性併發症有一定的防治作用，一旦併發症已經發生，組織細胞常已發生不可逆損害，則效果不佳。國內有學者報道一些中藥，如槲皮素及水飛薊賓等亦可抑制AR。
②蛋白質非酶糖化：葡萄糖分子和蛋白質的非酶促糖化反應已被人們普遍認識，它在糖尿病多種慢性併發症的病因學方面起相當重要的作用。蛋白質非酶促糖化系糖類(主要為葡萄糖，其他尚有果糖、半乳糖及丙糖等)、醛基與各種蛋白質N端游離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團間的親核添加聚合過程，亦稱添加反應或Maillard反應。葡萄糖分子先與蛋白質氨基酸形成不穩定的糖化產物(Schiff反應)，其形成速率(K1)=離解速率(K-1)，幾小時就可達到平衡。在早期，蛋白質非酶促糖化量隨血糖升高及蛋白質和葡萄糖接觸時間的延長而增加，血糖恢復正常時可逆轉，但在持續高血糖情況下，早期糖化產物進一步經過緩慢的化學結構重排(一般數周)，形成一種比較穩定的糖-蛋白質產物，即Amadori產物(酮胺化合物)，Amadori產物也是可逆平衡的，一般經過4周達平衡。所形成的Amadori產物大部分再經過脫水和分子重排，形成複雜和生理轉損率低的大分子糖化終末產物(advanced glycation and products AGEs)而堆積在半衰期長的蛋白質(如膠原蛋白、晶體蛋白及彈性蛋白等)及血管壁上，並隨著時間的延長而累積，此時即使有效地糾正高血糖，被糖化的蛋白質亦不能恢復正常。
蛋白質非酶促糖化導致蛋白質理化性質、功能及結構改變，通過多種途徑促進糖尿病慢性併發症發生。①蛋白質調節功能改變：如血紅蛋白糖化後，致其與2，3-二磷酸甘油結合力下降、氧離曲線左移、組織缺氧、微血管擴張;抗凝血酶Ⅲ糖化後，其抗凝作用降低，致血液呈高凝狀態，AR糖化後，其活性增加，參與多元醇途徑的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化後，與其受體的親和力下降，LDL清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，經巨噬細胞清道夫途徑清除增加，形成泡沫細胞，促進血管併發症發生。②血管外半衰期長的不可溶性基質蛋白(如血管基質、腎小球基膜、神經髓鞘、晶體蛋白及皮膚膠原蛋白等)可通過AGEs相互交聯，交聯後的蛋白質對蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除減少，這可能與血管壁增厚、彈性降低及GBM增厚有關;交聯後基膜本身三維結構變形，分子間的交聯度明顯減少約40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白質濾出增加。此外，糖化的蛋白質與基膜中重要的陰離子蛋白聚糖成分硫酸乙醯肝素的親和力降低，清除增加，一方面損傷基膜的電荷屏障，同時喪失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最終血管腔閉塞和系膜區擴張。③糖化後的血管基質蛋白可通過AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白，如富含膽固醇的LDL捕獲增加，致LDL在局部堆積，促進動脈硬化;捕獲免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛細血管基膜進行性增厚和血管閉塞。④AGEs與特異性AGEs受體結合，引起細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)釋放增加，這些細胞因子進一步刺激附近間皮細胞合成和釋放膠原酶及其他細胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白質降解清除，但在長期高血糖狀態下，AGEs在基質蛋白質上不斷堆積，單核巨噬細胞、腎小球系膜細胞及內皮細胞膜上AGEs特異性受體不斷與AGEs結合而釋放大量的細胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代謝變化，如IL-1可使成纖維細胞、平滑肌細胞、系膜細胞及內皮細胞增殖，增加腎小球膠原蛋白合成;TNF與胰島素有協同促生長作用，並增加靶細胞對其他生長因子的反應性和刺激血小板釋放血小板衍生的生長因子等。上述細胞因子尚可損傷內皮細胞及促進多陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。⑤最後蛋白質非酶糖化尚可促進自由基產生增加，參與糖尿病氧化應激，此亦加速慢性併發症發生。
蛋白質非酶促糖化通過多種途徑促進糖尿病慢性併發症發生髮展，因此良好的血糖控制或應用一些化合物阻斷非酶促糖化過程則可逆轉上述病理過程。最近研究發現氨基胍為一無毒親核肼類化合物，可競爭性抑制AGEs形成，同時亦進一步證實蛋白質非酶促糖化在DN發生髮展中起重要作用。
③脂質代謝紊亂：糖尿病患者除主要表現為糖代謝紊亂外，常存在脂質代謝的異常，血膽固醇、TG、LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常。伴DN時，上述變化更加明顯。脂質代謝異常可損害腎臟，促進腎小球硬化發生髮展。
血脂異常損傷腎臟，促進腎小球硬化的可能機制一般認為如下：①腎小球脂質沉著，滲入腎小球的單核細胞和巨噬細胞吞噬脂質增加，變成泡沫細胞;②腎組織膽固醇及膽固醇酯含量絕對增加;③腎內脂肪酸結構改變(必需脂肪酸相對缺乏)，致腎內縮血管活性物質釋放增加，升高腎小球毛細血管內壓;④高脂血症增加血漿黏度和紅細胞剛性，改變腎小球血液流變學;⑤最近有關富含膽固醇LDL，尤其是氧化修飾(Ox-LDL)和糖化LDL，在腎小球硬化中的作用受到很大重視。經氧化和糖化修飾的LDL，其代謝途徑發生改變，它似與APOB/APOE受體結合能降低，血漿中LDL清除降解隨之減少，致LDL血濃度升高，結果經單核細胞和巨噬細胞等清道夫途徑清除增加。實驗報道腎小球系膜細胞有LDL、Ox-LDL及糖化LDL受體表達，而且系膜細胞對Ox-LDL及糖化LDL的攝取強於LDL。LDL不僅刺激系膜細胞增殖，同時刺激系膜細胞產生胞外基質及單核細胞趨化因子，直接招致單核巨噬細胞浸潤，通過清道夫途徑吞噬LDL、Ox-LDL及糖化LDL等後變成泡沫細胞，並釋放多種細胞因子和生長因子，如血小板衍生的生長因子CPDGF、IL-1及轉化生長因子(TGF-β)等，促進系膜細胞進一步增殖和合成基質，參與腎小球硬化。糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。⑥此外，有報道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，與纖維蛋白溶酶有相似的同源性，能與纖維蛋白溶酶競爭結合纖維蛋白和纖維蛋白原，從而抑制纖溶酶活性，導致凝血和血栓形成。糖尿病患者通過良好的血糖控制可明顯改善脂質代謝異常或使其恢復正常。
(3)腎小球血流動力學改變：
①腎小球血流動力學改變對腎病發生髮展的影響：糖尿病患者早期腎小球濾過率(GFR)顯著升高，尤其是新診斷的IDDM患者其GFR可較正常人增高25%～40%;在新診斷的NIDDM患者中亦可見相似現象。近年來大量的動物實驗證實應用血管緊張素轉換酶(ACE)抑製藥，降低腎小球內高壓，改善腎小球血流動力學可明顯防止糖尿病腎小球硬化，有力提示了腎小球血流動力學改變對DN的發生髮展具有重要作用，甚至可能是DN的始發因素。現一般認為持續腎小球高濾過，尤其是持續腎小球內高壓，主要通過以下兩方面對腎小球產生損害作用：①持續腎小球高濾過和腎小球內高壓可損害腎小球毛細血管內皮細胞，致濾過膜通透性增加，血漿大分子物質滲出系膜區增加，而且糖尿病時系膜細胞清除大分子物質的能力降低，致系膜區阻塞。另外，大分子物質在系膜區積聚過多可刺激系膜細胞增殖，促進系膜基質產生增加，以致系膜區擴大，加速腎小球硬化。②持續腎小球毛細血管內高壓可刺激腎小球濾過膜上皮細胞膠原蛋白合成增加，致GBM增厚，同時亦刺激系膜區系膜細胞基質產生增加，最終促進腎小球硬化，腎小球功能喪失，殘存腎小球代償性高濾過，形成惡性循環，最後發生腎功能衰竭。
②腎小球高濾過的原因與機制：
A.高血糖：糖尿病代謝紊亂主要由於胰島素絕對或相對缺乏所致的糖代謝紊亂，動物實驗和臨床研究均顯示輸注葡萄糖致高血糖可使GFR增高，嚴格控制血糖可使高濾過的糖尿病動物及糖尿病患者GFR降低，增大的腎臟恢復正常。糖尿病高血糖除直接致紅細胞內血紅蛋白糖化增加、2，3-二磷酸葡萄糖產生減少、血紅蛋白與氧的親和力增強，引起組織缺氧、腎血管擴張、RPF增加、GFR增高以外，多數學者認為尚可能通過以下途徑發揮作用。
a.腎素-血管緊張素系統(RAS)調節障礙：RAS包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素-Ⅰ(Ang-Ⅰ)、血管緊張素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)及ACE等5部分組成。循環中的腎素主要來源於腎內的腎素生成細胞，常以非活化的前腎素形式存在，約佔90%以上，經胰蛋白酶處理後形成活化腎素，可直接作用於血管緊張素原而使之轉化為Ang-Ⅰ，Ang-Ⅰ再在ACE的作用下水解釋放出一段8肽，即Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有強烈縮血管作用，並具促細胞生長增殖的作用及刺激細胞生長因子(如內皮素表皮生長因子等)合成和分泌。除了上述循環RAS之外，晚近通過分子生物學及免疫組織化學方法發現許多組織局部亦有RAS，並通過旁分泌和自分泌形式對分泌細胞自身和周圍鄰近的細胞發生作用，尤其是腎臟局部的RAS的作用更引人注意。RAS系統通過全身及局部的作用調節腎臟血流動力學及其他機制參與多種腎臟疾病的病理生理過程。國內有作者報道糖尿病患者尿腎素及Ang-Ⅱ活性明顯增高，其水平不依賴於循環中。腎素及Ang-Ⅱ水平，能更好地反映腎組織局部RAS;分子生物學研究證實糖尿病大鼠腎組織腎素、血管緊張素原m RNA表述增加，提示糖尿病或高血糖時，腎內局部組織Ang-Ⅱ活性增強。Ang-Ⅱ通過分布於腎血管和系膜細胞等組織細胞上的特異性受體發揮作用：收縮腎小球進球和出球小動脈，尤其相對收縮腎小球出球小動脈，致PGC升高。此外，Ang-Ⅱ可進一步促進前列腺素合成，相對擴張腎小球進球小動脈，共同致腎小球高濾過和腎小球內高壓;促進系膜細胞生長增殖及分泌基質增加，引致系膜區擴張;系膜細胞收縮，濾過膜通透性增加，促進蛋白尿發生。從80年代中期開始，大量的動物實驗證實ACE抑製藥通過抑制腎內Ang-Ⅱ活性可明顯改善糖尿病動物早期腎小球血流動力學異常，尤其顯著降低PGC，有效防止DN的發生和發展，臨床研究亦報道短期服用卡托普利(開搏通)可明顯降低高濾過糖尿病患者的GFR和濾過分數，其作用不依賴於循環RAS的作用及系統性血壓的降低，進一步提示RAS在介導糖尿病腎小球血流動力學中的作用。最近有研究報道糖尿病患者ACE基因多態性與DN發生有關，17號染色體上ACE基因位點DNA的順序不同於IDDM患者，與DN先天易感性相關。 b.激肽-前列腺素-血栓素系統調節障礙：激肽是一組具有生物活性作用的多肽，它們不是由某一特定的器官或內分泌腺體所產生和分泌，而是在血漿及一些組織中由激肽釋放酶作用於激肽原，裂解後產生的一類活性多肽，往往在局部產生反應後即被相應的酶迅速滅活，在腎臟存在組織型激肽釋放酶，作用於激肽原後生成10肽的胰激肽，再經氨基肽酶作用生成9肽的緩激肽，緩激肽與其特異性細胞膜受體結合，通過磷脂酶C和磷脂酶A2分別產生肌醇三磷酸(IP3)、二醯甘油(DGA)、花生四烯酸及前列腺素衍生物等發揮作用，其對腎小球血流動力學的主要影響為：緩激肽作用於腎小球毛細血管內皮細胞，使後者釋放內皮細胞舒張因子，再作用於血管平滑肌，使其擴張;緩激肽通過與腎髓質間質細胞膜上的受體結合，活化磷脂A2通路，生成前列腺素E2(PGE2)，後者擴散到鄰近血管壁，發揮血管舒張作用，致RPF增加和GFR升高。有臨床研究報道糖尿病早期體內緩激肽水平升高，提示激肽可能參與了糖尿病早期腎小球高濾過的形成。此外，激肽尚與RAS有密切的關係，注射激肽可促進腎素的釋放;另一方面Ang-Ⅱ亦能刺激組織釋放激肽釋放酶，促使激肽生成，共同維持血管張力的平衡。
已知整個腎小球和系膜細胞均具有合成前列腺素(PG)和血栓素(TX)的能力。動物實驗證實STZ糖尿病動物早期PGE2和PGF2α的產生較正常對照組增高2～3倍，並發現PG產生增加與血糖水平有一定關係。此外血管收縮劑TXA2的產生亦增加，早期以擴血管性PG產生顯著增加為主，但不持久，而TXA2的合成增加是持續的，腎小球TXA2合成增加伴隨尿TXB2(TXA2的穩定代謝產物)排泄增加與尿蛋白的發生髮展相關。不少臨床研究亦報道糖尿病患者尿6-酮-PGF12(PGI2穩定的代謝中間產物)、PCE2和TXB2排泄顯著增加。PGI2和PGE2可明顯降低腎血管阻力，尤其是腎小球進球小動脈阻力，致RPF增加，同時TXA2相對收縮腎小球出球小動脈，致PGC升高，兩者相互作用協同參與腎小球高濾過的形成。STZ糖尿病大鼠早期應用環氧化酶抑製藥如吲哚美辛和阿司匹林可明顯防止腎小球高濾過，對預防DN的發生有一定作用。最近有臨床研究報道應用抗血小板葯物——Triful選擇性抑制TXA2合成，明顯降低尿TXB2排泄，相對擴張腎小球出球小動脈，降低PGC，可明顯降低早期DN患者尿白蛋白的排泄。
c.心鈉素(ANP)釋放增加：ANP是哺乳動物心房肌細胞分泌的具有強大利鈉、利尿和擴血管活性的肽類激素，主要在血管內容積增加所致的局部牽張刺激下由心房肌細胞分泌出來。在腎臟，ANP與腎內微血管床上特異性高親和力受體結合，顯著降低腎血管阻力，尤其是進球小動脈擴張，RPF增加和PGC增加，使GFP明顯增加，此外，ANP還能舒張腎小球系膜細胞，使濾過面積增加。動物實驗還發現，對離體的腎小球灌注ANP可使腎小球毛細血管超濾係數增加。Oxtola等認為，糖尿病長期高血糖致慢性血容量擴張，刺激ANP釋放增加，動物實驗證實糖尿病大鼠早期血漿ANP濃度明顯升高，用胰島素使血糖下降可防止ANP增高，Perrico等進一步採用ANP特異性抗血清阻斷內源性ANP的作用，可降低高血糖尿病大鼠GFR，提示ANP對介導糖尿病早期腎小球高濾過起一定作用。
B.蛋白質攝入增加：早在40年代就提出限制慢性腎功能不全病人的蛋白質攝入可防止或降低殘存腎單位的過度負荷，減慢腎功能惡化速度。動物實驗表明高蛋白飼養(蛋白質佔總熱卡40%)可加重大部分腎切除非糖尿病大鼠殘腎代償性高濾過，加速腎小球硬化，低蛋白飼養(佔總熱卡6%)可使殘腎GFR降低，對腎小球損害有保護作用;在糖尿病動物中亦證實，在相似高血糖狀態下，高蛋白飼養(佔總熱能40%～50%)可使已存在的腎小球高血壓和高濾過進一步加劇，加速DN發生髮展(GBM增厚和系膜區擴張);臨床研究亦報道給健康人蛋白餐或輸注氨基酸後，GFR上升30%～40%;對伴高濾過的早期IDDM患者短期適當限制蛋白質(45g/d)攝入，GFR明顯下降;最近有作者研究發現不同種類蛋白質對腎小球血流動力學影響不一，含相對較少甘氨酸、丙氨酸和精氨酸(已知這3種氨基酸易致腎小球高濾過)的蛋白質如禽蛋等，對腎小球血流動力學影響小。蛋白質攝入GFR上升主要由腎血管擴張，尤其是進球小動脈擴張，RPF增加和PGC增高所致。這種擴血管可能由腎臟局部合成擴血管性PG增加，或依賴於胰高血糖素分泌增加或球管平衡改變所致。
C.其他：糖尿病患者，尤其是IDDM患者常伴血胰高血糖素、生長激素及胰島素樣生長因子等濃度升高，亦可能與腎小球高濾過部分有關;來自血管內皮細胞的鬆弛因子(ND)亦具有很強的擴血管作用;酮體的輸注亦能升高GFR，但它對糖尿病患者腎小球高濾過的作用不肯定，因無酮症者亦存在腎小球高濾過。 (4)高血壓的影響：糖尿病患者中高血壓明顯加速DN的發生和進展，DN的發生進一步升高血壓，形成惡性循環。臨床流行病學研究發現有高血壓的糖尿病患者腎臟病變的發生率及發展速度遠較無高血壓者為快。國外亦有作者報道在糖尿病病程和血糖控制程度相似的情況，伴高血壓與不伴高血壓的患者相比，微量及大量白蛋白尿的發生顯著升高。尤其在病程>20年的患者中，伴高血壓者微量及大量白蛋白尿發生率分別為16.7%和83.3%，而不伴高血壓者僅為35.7%和7.9%。
高血壓促進DN發生髮展主要與其影響腎小球血流動力學有關。正常情況下，在一些類似原發性高血壓的動物模型中觀察到，儘管動脈血壓很高，而因腎小球進球小動脈阻力和出球小動脈阻力相應增加，尤其是進球小動脈阻力增加大於出球小動脈，並無RPF增加和PGC增高現象。這種增高的進球小動脈阻力保護了腎小球毛細血管不受全身高血壓的損害。但隨著高血壓時間的延長及高血壓程度的加劇，增高的進球小動脈阻力不再能克服過高的血壓，加上動脈硬化的形成，小動脈彈性纖維的損傷，尤其在糖尿病或血糖控制不佳的情況下，腎血管自身調節障礙，腎血管阻力下降，腎小球進球小動脈相對擴張，結果系統性高血壓傳遞至腎小球囊內，形成腎小球內高壓，加速腎小球硬化。最近有不少作者研究發現伴紅細胞膜Na+/Li+逆轉移活性(原發性高血壓的遺傳標誌之一)增高的糖尿病患者易呈腎小球高濾過，進一步研究還發現伴紅細胞Na+/Li+逆轉移活性增高的糖尿病患者其腎小球進球小動脈對Ang-Ⅱ的縮血管反應缺陷，結果進球小動脈擴張、RPF增加和WGC增高致腎小球高濾過，呈現對DN易感。上述資料提示糖尿病伴高血壓，有時即使血壓不高或僅有原發性高血壓遺傳傾向的患者，亦可能存在腎小球內高壓。臨床上ACE抑製藥可降低早期糖尿病患者腎小球高濾過和濾過分數，減少早期DN患者尿白蛋白排泄，延緩臨床DN患者GFR下降速度，其作用除有效降低血壓外，主要可能通過抑制腎內Ang-Ⅱ生成和降低腎小球內高壓有關。
(5)其他因素：
(1)氧化應激：糖尿病情況下，常伴以主要由葡萄糖及糖化蛋白的自動氧化所致的體內自由基產生明顯增加，機體抗氧化能力降低(如細胞NADPH含量不足，血漿抗氧化劑如維生素C、維生素E、輔酶Q10及硒水平降低，超氧化歧化酶活性降低)，致機體存在明顯的氧化應激。自由基是具有不配對電子的原子、原子團或分子，在人體內過度聚集，對多種組織如蛋白質、脂質及核酸均具有損害作用，參與糖尿病併發症的發生。紅細胞膜脂質過氧化可降低其膜的流動性，增加其對內皮細胞的黏附性。自由基可攻擊體內不飽和脂肪酸，產生脂質過氧化物和丙二醛，丙二醛具有很強的交聯性，能與含游離氨基酸的蛋白質發生交聯形成Schiff碱，可致血管基膜增厚。自由基尚可使結締組織中透明質酸降低，失去黏性，破壞細胞間的填充黏合質，使微血管通透性增高。 LDL過氧化，改變其代謝途徑，亦參與大小血管的硬化。Kashiharo等報道腎小球系膜細胞的氧化應激可選擇性降低其硫酸肝素蛋白多糖的合成，損害腎小球濾過膜電荷或結構屏障。
(2)細胞生長因子：細胞生長因子在DN發生機制各中間環節的作用最近受到較大重視，目前已知腎小球實質細胞，尤其是系膜細胞，可表達、合成和分泌多種細胞因子，如IL-1，6，8、TGF-β、TNF等。這些細胞因子通過旁分泌和自分泌發揮其病理生理作用。
①白細胞介素(IL)：細胞培養研究表明腎小球系膜細胞和上皮細胞能以旁分泌的方式產生細胞因子IL-1、IL-6及IL-8等，同時又能以自分泌的形式作用於腎小球系膜細胞本身，從而誘導腎小球系膜細胞產生一系列生化和生理功能反應，導致腎小球細胞外基質增加及基膜降解、破壞。動物實驗顯示糖尿病大鼠系膜細胞表達IL-1mRNA增強，IL-1合成分泌增多，引起細胞外基質增多，最終參與了DN的發生。近年研究證實人類和大鼠的系膜細胞均可表達IL-6mRNA和分泌IL-6，並可刺激系膜細胞增生，導致細胞外基質合成增加，是一種較IL-1和PDGF更強的腎小球系膜細胞增殖誘導劑。
②轉化生長因子-β(TGF-β)：腎小球多種實質細胞，尤其是系膜細胞，可豐富地表達TGF-βmRNA，合成和分泌TGF-β，並擁有TGF-β特異性受體。TGF-β通過以下途徑調節腎小球細胞外間質的合成和降解等：①刺激細胞外間質成分的產生，已證實TGF-β幾乎增加系膜細胞所有細胞外基質成分，如膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、纖維連接蛋白、層粘連蛋白(laminin)、蛋白多糖及decorin等mRNA表達、合成和分泌;對腎小球上皮細胞，TGF-β亦可使纖維連接蛋白、蛋白多糖、decorin及膠原蛋白合成增加。②抑制細胞外降解酶的合成和活性：TGF-β可抑制組織細胞蛋白水解酶mRNA的表達、合成和分泌，使細胞外基質降解減少，同時TGF-β尚刺激某些蛋白水解酶抑製藥的產生，有效地使蛋白水解酶活性降低，結果致細胞外間質成分穩定升高，促進腎小球硬化。有作者指出TGF-β可能是糖尿病腎小球硬化的一個生長介導因子。動物實驗應用TGF-β阻斷劑可部分防治腎小球硬化。
③腫瘤壞死因子(TNF)：TNF對系膜細胞的影響是多方面的，TNF可增加系膜細胞IL-6、IL-8mRNA的轉錄，刺激系膜細胞增殖，增加合成和分泌PC及細胞外基質(膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白及蛋白多糖等)。另外，TNF尚可誘導血管內皮細胞纖維酶原激活物抑製藥的表達和合成，導致腎小球內血栓形成及纖維素樣壞死，激活系膜細胞超氧陰離子和過氧化氫的形成。糖尿病情況下，腎小球TNF產生增加，促使腎臟受損。嚴格控制血糖或應用氨基胍抑制AGEs形成，可明顯降低STZ糖尿病大鼠TNF和IL-1的產生。
④血小板衍生的生長因子(PDGF)：PDGF是一種主要來源於血小板、對多種細胞具有生長促進作用的肽類細胞活性因子。腎小球系膜細胞亦能分泌PDGF，並擁有PDGF受體，同時受PDGF調節。Aboud等認為PDGF是多肽類生長因子中對系膜細胞促有絲分裂作用最強的一種。已證實PDGF可直接作用於系膜細胞，刺激其DNA合成和分裂增殖，增加細胞外基質合成。在代償性腎肥大及DN的發生機制中，PDGF作為強有力的促有絲分裂原，是系膜增殖的啟動信號。糖尿病時，系膜細胞產生的PDGF和PDGF受體的表達增強，維持著系膜細胞的持續增生，表現為腎小球系膜增生、腎小球肥大。
⑤胰島素樣生因子(IGF)：IGF包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，結構均與胰島素相似。研究表明腎臟組織也是合成IGF的重要部位，體外研究顯示系膜細胞膜上有IGF-Ⅰ受體並可持續合成和分泌IGF-Ⅰ。動物實驗給大鼠直接IGF-Ⅰ可降低腎血管阻力，明顯增加RPF和GFR;IGF-Ⅰ注入大鼠體內可使腎臟體積明顯增大;IGF-Ⅰ高可刺激系膜細胞合成Ⅳ膠原。另外，IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ與系膜細胞上受體結合增強，細胞內鈣含量明顯上升，亦促進系膜細胞增殖和細胞外基質分泌增多。因而參與了糖尿病早期腎小球高濾過和腎小球肥大的發生。
⑥內皮縮血管肽(endothelin，ET)：ET是一種具有強烈縮血管作用和促細胞生長增殖的多肽，循環中的ET主要由血管內皮細胞合成和分泌。近年來許多研究證實腎臟多種組織亦豐富地表達ETmRNA，合成和分泌ET，尤其是ET-1，同時擁有ET受體，與多種腎臟疾病，包括DN發生髮展有關。ET通過多種途徑發揮病理生理作用：
A.ET可致腎小球毛細血管收縮，尤其是出球小動脈收縮明顯，升高腎小球內壓力，另外，ET可活化系膜細胞磷脂酶A2，促進TXA2形成增加，亦致腎小球內壓力升高。
B.ET可強烈刺激系膜細胞由靜止期進入G2期，促進系膜細胞DNA合成和有絲分裂而產生生長增殖作用，刺激系膜細胞合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘連蛋白，增加腎小球上皮細胞合成蛋白多糖等，最後致GBM增厚及系膜區擴張;③ET尚可刺激系膜細胞合成和釋放TNF、PDGF等以及腎髓質產生超氧陰離子和過氧化氫增加等。Fukui等報道理想的血糖控制，ACE抑製藥及Ang-Ⅱ受體拮抗藥等可降低糖尿病大鼠腎小球組織ET-1mRNA水平，應用ET抗體、ET受體抗體等可明顯減輕腎小球損傷或防止腎功能惡化。
總之，糖尿病腎組織多種細胞因子表達增強，合成和分泌增加，上述細胞因子從各個不同的環節引致系膜細胞生長增殖，細胞外基質增加，致GBM增厚和系膜區擴張，促進DN發生。
(3)吸煙：已知吸煙是大血管動脈粥樣硬化的危險因素之一，一些臨床研究報道，不論NIDDM或IDDM患者，吸煙者與非吸煙者比較，糖尿病腎病發生率明顯增高。Sawichi等報道吸煙不僅增加DN的發生，且加速DN腎功能的惡化，並提出吸煙是血壓控制良好的IDDM患者早期DN和臨床DN進展的重要危險因素。
2.病理
(1)光鏡下改變：糖尿病腎小球硬化症有3種組織病理學類型。
①瀰漫性腎小球硬化症：表現為腎小球毛細血管基膜瀰漫性增厚和腎小球系膜區瀰漫性增寬。後者指腎小球毛細血管袢之間有逐漸增多的PAS染色陽性的均質蛋白性物質沉積。因此，系膜區的增寬主要是無細胞性基質成分的增加，僅少數病例同時伴有系膜細胞的增生。若基膜和系膜區的病變同時或先後出現，即為瀰漫性腎小球硬化症。
②結節性腎小球硬化症：由於腎小球系膜蛋白性物質的沉積，在腎小球小葉內形成一些球形結節，稱Kimmelstiel-Wilson結節。結節大小為20～100μm，境界清晰，伊紅色，均質性，PAS染色陽性。PASM(六胺銀)染色球形結節內可見同心圓性層狀結構。系膜細胞核常分布於結節周圍，呈環狀排列。結節性病變呈灶性分布，有的腎小球僅1個結節，有的可見數個，而有的腎小球則無結節。結節對周圍毛細血管叢可產生壓迫。早期腎小球毛細血管可呈血管瘤樣擴張，晚期隨著結節的玻璃樣變性和腎小球內滲出性病變的加重，腎小球毛細血管叢逐漸閉塞，腎小球隨之硬化。Kimmelstiel-Wilson結節是診斷DN的可靠指征，有形態學特異性。尤其是當腎小囊尚未粘連，結節周圍的腎小球毛細血管叢尚未閉塞時，結節的出現對診斷DN有很大價值。然而並非所有糖尿病性腎小球硬化症都會出現特徵性結節性硬化。但瀰漫性硬化改變總是存在的。因此，有人認為瀰漫性和結節性腎小球硬化症可能是同類病變的不同發展階段，瀰漫性病變在前，結節性硬化在後。 ③滲出性腎小球硬化：在瀰漫性或結節性腎小球硬化的基礎上，球囊腔內可有成團伊紅色纖維素樣物質沉積，這些物質纖維素染色和PAS染色陽性，含有蛋白質、多糖和脂質，顯然是血漿成分的滲出，病變並無特異性。這些物質如沉積於腎小囊基膜和壁層上皮之間，稱為腎小囊滴狀病變(capsular drop);如沉積於腎小球毛細血管叢周緣部分的內皮細胞下，則稱為纖維素樣帽狀沉積(fibrin cap)。這2種病變常與腎小球硬化症合并存在，並往往在病情進展、尿蛋白急劇增加的情況下出現。
在腎小球發生硬化的同時，腎小管基膜亦呈瀰漫性增厚。如患者高血糖未能控制，血漿和原尿中的葡萄糖可進入腎曲小管上皮，造成腎小管上皮細胞內糖原沉積。在常規切片製片過程中，糖原溶解，使腎小管上皮細胞呈空泡變性，稱為糖原性腎病(glycogen nephrosis)，或AE病變(Armanni-Ebstein lesion)。隨著腎小球硬化性病變的形成，相應的腎小管也逐漸萎縮，間質纖維組織增生並有慢性炎性細胞浸潤。
(2)電鏡下改變：在電鏡下糖尿病性腎臟改變最早期的病變是腎小球毛細血管基膜瀰漫性增厚，其厚度可比正常增加1.5～5倍。增厚的基膜在電鏡下呈纖維狀撕裂。腎小球毛細血管基膜的病變實際上是全身性糖尿病性微血管病變的一部分。有5年以上糖尿病病史的人，90%均可在電鏡下觀察到這一改變。甚至在臨床出現糖尿病癥狀之前，有一部分病人就可以有基膜的瀰漫性增厚，這往往比腎小球系膜區基質的增生發生得早。如果電鏡下毛細血管基膜瀰漫性增厚和系膜區基質瀰漫性增生同時存在，即為瀰漫性腎小球硬化症。
在結節性腎小球硬化症，系膜內結節電鏡下呈索條狀結構，並可見脂質空泡和細胞碎片鑲嵌其中。腎小囊滴狀病變和毛細血管袢的帽狀沉積電鏡下為顆粒狀電子緻密物，並混雜有脂類物質和基膜碎片。
(3)免疫熒光和免疫組織化學改變：利用免疫熒光或免疫組織化學方法，可顯示IgG沿腎小球毛細血管壁、腎小管基膜及腎小囊基膜呈線性沉積，這是糖尿病腎小球硬化症的特徵性改變。同時強度較弱的IgA、纖維蛋白也可呈線狀沉積，C3可呈弱陽性沉積於系膜區。腎小囊滴狀病變及毛細血管的帽狀沉積中常有大量IgM沉積。這種免疫病理改變可能是由於血漿蛋白附著於變性毛細血管基膜所致的非特異性沉積。
糖尿病腎小球硬化症的正確診斷有賴於臨床、光鏡、電鏡和免疫病理檢查結果的綜合判斷。許多其他疾病如肝病性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎、澱粉樣變之腎臟改變以及多發性骨髓瘤所致的腎小球硬化均可出現與糖尿病腎小球硬化相類似的形態學改變，但是結節性腎小球硬化是DN較特異的診斷依據。
DN臨床表現變化極大，早期甚至毫無臨床癥狀，晚期可出現終末期腎病的嚴重代謝紊亂和全身多系統受累。其臨床表現主要取決於患者所處的DN病分期及腎功能減退的程度。
目前將DN分為5期：
Ⅰ期：以腎小球高濾過和腎臟輕度增大為特徵。表現為GFR升高，腎小球毛細血管襻血漿流量增加和毛細血管內壓增高等血流動力學變化。GFR升高25%～40%，可達150ml/min，腎臟體積增加25%左右，但無明顯的組織病理學上的改變，亦無任何臨床癥狀。目前一般的臨床診斷方法無法發現，為糖尿病初期。
Ⅱ期：休息無尿蛋白排量增多。運動激發後，可出現尿蛋白排量增高。該期腎小球開始出現結構性損害，但系可逆性。在此期GFR可能更高，可超過150ml/min，部分患者血壓開始從原有基礎升高。在此期如能進行早期干預治療，腎小球結構和功能可恢復正常。
Ⅲ期：表現為持續性尿白蛋白排量(UAE)增高(20～200μg/min)，為高度選擇性蛋白尿，稱為早期腎病，也即通常所指的早期DN。在該期GFR逐漸恢復至大致正常水平，血壓可略增高，但未達高血壓水平。 早期DN中GFR與血漿流量的增加與血糖控制狀態有一定關係，血糖控制後兩者可下降。有人發現給予高蛋白飲食，GFR可增高，但限制蛋白質飲食後，GFR可降低。
Ⅳ期：即臨床腎病期。在尿微量白蛋白等早期診斷指標應用前，臨床上診斷的DN多為此期。該期特點為出現進行性增加的臨床非選擇性蛋白尿，GFR逐步下降。組織病理學改變逐步發展為腎小球硬化。
患者持續性或經常出現明顯蛋白尿，從UAE超過200μg/min(或300μg/24h)至大量蛋白尿的腎病綜合征表現，臨床表現變化幅度大。此期內除早期蛋白尿可能有些選擇性以外，主要為非選擇性蛋白尿。糖尿病患者從糖尿病發病到出現蛋白尿，尿蛋白增加5～20倍以上。
DN的蛋白尿常與其他糖尿病慢性併發症如視網膜病變、大血管病變等並存，尤其蛋白尿(即使是持續性微量白蛋白尿)是冠心病、視網膜病變的風險因子，有預測意義。在進展性糖尿病腎病中，視網膜病變往往嚴重，與蛋白尿程度呈平行關係。但有視網膜病變甚至因視網膜病變而失明的患者可以無蛋白尿。有人認為沒有視網膜病變時不可能存在糖尿病性腎病，如果腎功能衰竭患者經過散瞳仔細檢查未發現糖尿病性視網膜病變，則應考慮其他原因。蛋白尿的出現和程度有提示預後意義，蛋白尿超過3g/d，是預後不良的徵兆，如出現多量非選擇性蛋白尿，預示數年內將進入腎功能衰竭期。
臨床腎病期的患者常出現水腫，多見於兩下肢輕度水腫。少數出現全身高度水腫往往提示有腎病綜合征可能。產生水腫的原因並不相同，多數輕度水腫者原因不明，可能與糖尿病性神經病變血管舒縮功能障礙有關，明顯水腫往往與長期大量蛋白尿引起血漿白蛋白降低有關。臨床腎病後期可伴有腎功能不全、氮質瀦留，引起排水障礙加重水腫，此時已是向Ⅴ期(腎功能衰竭期)移行階段。
腎病綜合征是DN臨床腎病期的一種特殊臨床類型，與兒童或成人慢性腎小球腎炎中的微小病變在臨床表現為腎病綜合征的不一樣，糖尿病患者出現腎病綜合征表現往往是臨床腎病後期，預示腎功能衰竭即將來臨。
隨著尿蛋白的持續排出，多數患者血壓逐漸升高，但嚴重高血壓不多見。原有高血壓患者可加重，反之，高血壓如不積極加以控制，可以進一步加重腎臟損害。故積極有效地控制高血壓十分重要。
Ⅴ期：尿毒症期。糖尿病臨床蛋白尿期進一步發展，則腎功能逐漸減退，直至進入終末期即尿毒症期。此時，腎糖閾常常明顯增高而尿糖增多不明顯，腎臟毀損時臨床表現變化多樣，有多系統累及，各系統病變的嚴重可以不同。 DN的終末期臨床表現與其他腎臟病所致的尿毒症相似，分別描述如下：
1.水代謝障礙 隨著DN進展，腎功能進一步毀損，濃縮及稀釋功能更見減退，尿比重固定在1.010～1.012，滲透壓在280mOsm/kg左右與血漿相似，稱為等張尿。患者對水調節能力已明顯減退，若胃納不佳，攝水減少，酸中毒使呼吸幅度增大，呼吸道中喪失水分增多，再伴有腹瀉、嘔吐等，則易出現失水，腎小球濾過率極度下降，尿量日趨減少，血尿素氮、肌酐迅速上升。
2.電解質代謝紊亂 DN所致的尿毒症中電解質紊亂很常見，可以和脫水、水腫一起出現，可以單一亦可數種電解質代謝紊亂同時出現。
(1)鈉代謝障礙：尿毒症時血鈉濃度多屬正常，大多仍能保持攝入與排出的平衡。但若腎小球濾過率<25ml/min時，則調節的敏感度下降，需要較長時間方能使血鈉水平趨於正常。此時可出現明顯的鈉平衡障礙，發生失鈉或鈉瀦留。由於患者水的排泄能力下降較鈉排泄障礙出現為早，因此較易出現稀釋性低鈉血症。患者要出現許多神經系統癥狀，如表情淡漠、反應遲鈍、動作乏力、肌肉痙攣、抽搐等，嚴重時可出現昏迷。
(2)鉀代謝障礙：正常時，人體鉀鹽除經糞便及汗腺排出少量外，其餘幾乎全部由腎臟排泄。腎小球濾過液中的鉀鹽在正常情況下，幾乎全部由近曲小管以及髓襻所重吸收，而尿中排出的鉀則主要為遠曲小管所分泌。若體內鉀鹽自組織中大量釋出(如感染、創傷、消化道出血所致)，則存在腎功能衰竭、腎血流量大幅度下降，由於排泄能力的下降，血鉀可明顯上升，呈現高鉀血症。臨床上可出現乏力、肌力減退、腱反射減弱或消失。出現竇性停搏、房屋傳導阻滯等心律失常，甚至心跳驟停。 DN以腎小球硬化為特點，腎小球損害為主。終末期以高鉀血症多見。部分病例若進食不足，長期使用利尿劑或伴有腹瀉時，亦可出現血鉀過低。患者可出現倦怠無力、腱反射減弱或消失，伴腹脹、腸鳴音降低，心率增快，但心音鈍，並有室性期前收縮或陣發性心動過速，甚至心室撲動或顫動以致產生阿-斯綜合征。
(3)鈣、磷、鎂代謝障礙：血鈣在DN尿毒症時大多數均下降，其中以蛋白結合鈣的減少較為明顯。血磷水平常上升，但由於甲狀旁腺素的調節，使血磷濃度仍能維持下常，高磷飲食常使血磷劇增。尿毒症低鈣性手足搐搦症發作者並不多，血漿中鎂離子濃度和搐搦有關。血鎂濃度在慢性腎功能衰竭中變化不大，少數病人偏高。腎臟排泄鎂能力較強，但當腎功能嚴重損害時，鎂排出終於受限，產生對中樞神經功能的抑制和神經、肌肉接頭傳遞障礙而致反射減弱，並可有肌力減弱、吞咽困難、嗜睡、房室或心室內傳導阻滯，甚至出現呼吸中樞麻痹、昏迷或心臟停搏等癥狀。
3.酸中毒 腎功能衰竭時體內積聚的酸性代謝產物主要為硫酸鹽、磷酸鹽類。硫酸鹽主要自腎小球流出，腎小管很少重吸收，而磷酸鹽則同時受腎小球濾過、腎小管重吸收的影響。當腎小球濾過率下降到20%左右時，幾乎每個病例均有不同程度酸中毒，臨床可表現為呼吸加深、胃納減退、疲乏無力、心肌收縮無力及血壓下降等。由於腎小管對氫離子排泄發生障礙，氫泵(自腎小管細胞內分泌氫離子入管腔)數目減少，氫離子在體內瀦留，消耗了大量碱儲，同時腎小管細胞生成氨(NH3)的能力下降而導致酸中毒。此時如糖代謝仍嚴重失控，脂肪代謝障礙，血中酮體水平增高，酸中毒較之其他原因所致的尿毒症酸中毒更重、更複雜。
4.蛋白質、糖、脂肪代謝障礙 DN尿毒症時血漿總蛋白值常較正常為低。慢性營養不良、出血、尿中蛋白漏失以及人體內代謝紊亂導致蛋白合成、轉化等功能障礙都是原因。尿毒症時有明顯糖代謝異常，但一般患者無糖尿病症狀。腎功能衰竭時腎臟利用及滅活胰島素能力下降，病人對胰島素需要量相對減少，若腎病患者中出現低血糖症狀，要警惕是否已進入尿毒症期。尿毒症患者引起高甘油血酯血症的原因不完全明了，似乎是血三醯甘油移除速度緩慢，與心血管併發症發生率有關。在低密度脂蛋白升高的同時常有高密度脂蛋白下降。
5.內分泌功能紊亂 DN慢性腎功能衰竭時可以出現各種內分泌激素代謝異常。這些障礙可概括為：①合成或分泌的紊亂：主要為腎素、血管緊張素、泌乳素分泌過多，促甲狀腺素、睾丸素等則分泌減少，活性維生素D合成亦明顯減少;②激素的生物學作用障礙：以組織對胰島素、睾丸對黃體激素反應降低較明顯;③血漿蛋白結合異常：以甲狀腺素結合球蛋白含量下降而致T4含量下降最主要，血睾丸素水平下降可能也與蛋白結合的減少有關;④代謝障礙：許多激素通過腎臟的降解都受影響，因此其半衰期延長，造成在血中蓄積。
6.各系統障礙表現
(1)消化系統：食欲不振常最先出現，但程度各人不一。伴噁心，腹中飽悶，口淡無味，口中有特殊的金屬味。隨病情加重出現嘔吐，有時因滴水不進而產生失水。口腔黏膜腫脹潰瘍，齒齦腫脹，舌大多乾燥並可聞到尿味。胃及腸道潰瘍的發生率可高達18%～24%，可產生少量嘔血或黑糞。少數病人可有便秘或腹瀉。胰腺炎發生率甚高，據報道可達8%～19%。
(2)神經精神系統：神經精神癥狀在尿毒症中甚為普遍，尿毒症毒素的瀦留、水及電解質失衡、酸鹼失衡以及藥物應用和高血壓腦病等多有關係。透析治療後發生失衡綜合征更增加了神經系統癥狀的複雜性。中樞神經系統病變可有乏力、記憶力減退、注意力不集中、抑鬱或時有急躁，少數病例表現興奮多語、譫妄，亦可有視、聽方面各種幻覺。晚期病例有嗜睡、表情淡漠，逐漸進入昏迷。周圍神經變在慢性腎功能不全中甚為多見，累及感覺神經及運動神經，大多為對稱性多神經炎。患者常有麻木、燒灼、蟻行感等。尿毒症肌病表現為肌無力、肌肉顫動或肌萎縮等。
(3)造血系統：貧血為DN慢性腎功能衰竭最常見癥狀之一。由於腎單位嚴重損害，促紅細胞生成素產生減少而產生嚴重的腎性貧血。骨髓受某些毒性產物的抑制，干擾了幼紅細胞的增殖、成熟;毒物及代謝紊亂干擾幹細胞生長的微環境，使紅細胞生成素的作用減弱而導致貧血。由於Na+/K+-ATPase作用被尿毒症毒素抑制，使紅細胞內鈉鹽增加，影響紅細胞脆性而易溶血。出血傾向在尿毒症患者常見，以皮膚黏膜為主，表現為皮下瘀斑、齒齦、結合膜下出血等，消化道出血、咯血、便血、鼻出血時有發生。引起出血原因較複雜，血管壁受代謝障礙和營養不良等影響而致結構脆弱;血小板功能異常、血小板黏附功能降低也是原因之一。
(4)心血管系統;心血管系統病變為DN尿毒症患者死亡的重要原因之一。高血壓十分常見，且與腎功能損害的程度有一定關係。尿毒症心肌損害稱為尿毒症性心肌症。尿毒症者有心臟損害多見為：心臟肥大、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。尿毒症終末期時可產生纖維素性心包炎。
(5)呼吸系統：DN尿毒症者由於免疫功能降低，易罹患感染，支氣管炎、支氣管肺炎較多見。也可有尿毒症間質肺炎、胸膜炎。
(6)皮膚與黏膜表現：膚色常瀰漫性變深，並伴黑色素沉著。皮膚乾燥、粗糙及瘙癢，皮膚易化膿性感染。
(7)免疫功能異常：DN尿毒症者有不同程度的免疫功能障礙，易患多種感染，並發乙型肝炎者甚多。周圍血液中淋巴細胞數目減少，血免疫球蛋白濃度也常偏低，中性粒細胞吞噬作用較差，移動、滅菌能力測定亦均下降，胸腺常萎縮。
(8)水代謝障礙：DN腎功能衰竭病人排出多餘水分所需時間比正常人為長，隨著腎小球濾過率下降，尿濃縮能力下降，出現多尿及排尿節律改變，夜尿多。當出現少尿、水滯留時，水腫加重而發生水中毒及心力衰竭。
(9)電解質代謝紊亂：DN慢性腎功能衰竭晚期易出現稀釋性低鈉血症，鈉平衡調節紊亂。由於調節鉀代謝能力減退，可出現低鉀血症或高鉀血症;鈣、磷、鎂代謝障礙，常出現低鈣高磷或高鎂血症。
(10)酸中毒：腎臟為固定酸排泄的主要場所。在DN腎功能衰竭時體內積聚的主要是硫酸鹽和磷酸鹽類，它們主要自腎小球濾出，腎小管很少重吸收，因此當濾過率下降到20%左右，則幾乎每一病例均有不同程度的酸中毒。
(11)蛋白質、糖、脂肪代謝障礙：DN慢性腎功能衰竭時血漿總蛋白值較正常為低，血中各種必需及非必需氨基酸水平亦較正常為低。尿毒症患者血中還原物質如尿酸、肌酐、葡萄糖醛酸大量積聚致使葡萄糖耐量異常。尿毒症患者常有血TG過高，患者血TG移除速度緩慢。
糖尿病腎病的診斷應符合下列條件：①較長的糖尿病史(一般至少5年以上才出現應激狀態微量白蛋白尿，>10年才出現持續性微量白蛋白尿);②尿中出現微量白蛋白或尿蛋白陽性，並可排除高血壓或其他腎臟疾病。因糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變均屬糖尿病微血管病變，故可同時合并存在，糖尿病視網膜病變是診斷糖尿病腎病的有力佐證;有研究證實呈現腎病綜合征的糖尿病腎病患者絕大多數(>90%)合并視網膜病變。
正常人尿蛋白總量<150mg/24h，而腎小球源性尿白蛋白總量<30mg/24h(或20μg/ml)。尿蛋白<300mg/24h(或尿白蛋白<200μg/ml) 情況下用常規方法檢測為陰性。應用敏感的放射性免疫法測定尿白蛋白，是診斷早期糖尿病腎病的重要指標。如當尿白蛋白>200μg/ml(或尿蛋白>300mg/24h)，即為顯性(臨床)糖尿病腎病。
方法：1～6個月內收集3次h尿標本，其中2次～200μg/min(或30～300μg/24h)，或者3次以上的24h尿測定UAER平均值在上述範圍以內可以確定有持續性白蛋白尿。白蛋白尿>0.5g/24h，表明已進入臨床腎病期。DN的確切診斷要依賴腎活組織檢查發現DN的組織病理改變——腎小球結節性硬化及瀰漫性腎小球硬化。
1.微量白蛋白尿(UAER) 老年人UAER變異較大，老年男性(11.4±2.6)μg/min，女性(8.2±2.2)μg/min。其他情況如糖尿病失控、酮症酸中毒、尿路感染、腎炎、高血壓等亦可引起一過性或持續微量白蛋白尿，故應排除這些情況。約80%微量白蛋白尿的IDDM患者和20%的NIDDM患者10年內進展為臨床期腎病，此外，該指標敏感性約78%，特異性約98%，故持續性微量白蛋白尿是臨床腎病尤其IDDM臨床腎病很好的預測指標。DN的微量白蛋白尿期尚存在可逆性，在此階段如能干預治療，去除不利因素，則腎病變有可能逆轉和恢復，故近年大量研究集中該期及該期以前的檢出和確定。WHO建議病程超過5年的IDDM和所有NIDDM患者均應每年測1次UAER。如UAER升高，6個月內應連續測3次UAER，確定是否為早期DN。微量白蛋白尿的產生是由於腎小球基膜上負電荷發生改變，加之腎小球、毛細血管內已經存在著的高濾過狀態促使有高度選擇性的小分子白蛋白尿。 測定白蛋白尿最好留取24h尿樣。因為1天中白蛋白排出並非持續和均勻，且最好間隔一段時間後重複，以除外某些因素，如尿路感染等的影響。但門診患者留取24h尿多不便，經過比較發現儘管過夜12h尿確定早期DN的敏感性略低，但基本上可取代24h尿作UAER測定用於糖尿病受累的診斷分期，晨尿白蛋白濃度測定可首先用於DN的常規篩選檢查，對>30μg/L者可進一步做過夜12h或24h UAER測定。
2.微量轉鐵蛋白尿 1988年由Bernard等提出微量轉鐵蛋白尿亦可作為DN的早期診斷指標，有的研究提示轉鐵蛋白(TRF)排泄率(TER)可能較UAER更敏感。但目前尚未作為正式的早期診斷指標。
TRF與白蛋白相對分子量相近，為77000，但其所帶負荷比白蛋白少。DN極早階段，腎小球濾過膜上所帶負電荷已減少，而裂孔尚未變化，此時白蛋白尚不易濾出，而TRF已可能濾出，故數個研究報道認為TRF是DN較好的早期診斷指標，可能比UAER更為敏感。國內齊穎等比較了尿微量白蛋白和尿微量轉鐵蛋白對DN早期診斷意義，發現43.4%的患者見TER增高，而AER升高的患者僅為32.9%。
3.尿唾液酸 唾液酸(SA)又稱N-乙醯神經氨酸(NANA)，為腎小球毛細血管膜、基膜以及其他一些細胞膜的成分之一，相對分子量309.3，多以唾液酸的結合形式存在，主要分種：與糖蛋白結合的唾液酸為PSA，與糖脂(主要為神經節苷脂)結合者為LSA。腎小球毛細血管膜和腎小球基膜上富含唾液酸。唾液酸正常情況下在基膜上其電荷的屏障作用可防止血漿內小分子白蛋白漏出。DN早期，膜上的唾液酸丟失，破壞了基膜上的電荷屏障，引起尿內唾液酸排量的明顯增加。日本石川及國內學者等研究證實了尿唾液酸在早期DN中的診斷價值：①尿總唾液酸(UTSA)、UPSA、ULSA在微量白蛋白尿組較對照組及無尿白蛋白增多的糖尿病組顯著增多;②部分病人在尿蛋白異常以前，即存在基膜等的損害，造成尿唾液酸的增高;③UPSA、ULSA及VISA三者間存在正相關，前兩者測定操作過程複雜昂貴，而UTSA測定較簡單價廉，適合於常規篩查。同時，隨著病情進展UTSA增加，表明在一定程度上UTSA可反映腎臟的損傷程度。
4.運動激發試驗 有的糖尿病患者安靜狀態或一般活動時不能檢出有尿蛋白排出量增高，但於劇烈運動後尿蛋白排出量增高，這大致相當於DNⅡ期，Christensen發現運動量400～500Kpm/min對正常人並不影響尿蛋白排出量，而對某些糖尿病病人已可使其尿蛋白排量增高。國內王曉南等報道使用國產自行車心臟功能機做運動激發試驗觀察對DN的早期診斷價值。運動前尿蛋白量與健康對照組無明顯差異運動後尿蛋白量明顯增加，並且發現糖尿病病程可影響結果。病程>2年的患者運動後，尿蛋白量較運動前明顯增加;而病程<2年的患者，尿蛋白量與運動前比較，增加不明顯。
5.腎小球早期血流動力學參數改變 以上一些早期診斷指標主要定位於Ⅲ期，部分可達Ⅱ期，即腎小球出現結構損害，運動激發後，尿中蛋白排量增加。在此以前於Ⅰ期已經出現以高濾過GFR增高為特徵的腎臟血流動力學改變。近年研究表明腎小球血流動力學改變是DN發生和發展的主要原因之一，因此如能在蛋白尿出現階段以前發現腎臟血流動力學的變化(大致相當於Ⅰ和Ⅱ期，GFR於第Ⅲ期大致恢復正常)可提示腎臟受損的開始，如在此期進行干預，則更易使其逆轉。近年研究發現，糖尿病限制蛋白質攝入後，腎小球濾過率降低，腎小球硬化發生率明顯下降，提示腎小球高濾過是腎病發生的危險因素。少數研究已證明在伴微量白蛋白尿的糖尿病患者，腎小球高濾過可作為腎病的預測指標，尤其是伴高血壓的患者。Sampson等報道6例腎小球高濾過患者中5例發生DN。升高的GFR與患者的腎臟大小變化、腎血流量及糖化血紅蛋白水平呈正相關，GFR升高狀況隨腎臟受損的進展而呈動態變化，持續性微量白蛋白尿出現後可以下降至正常以下，並隨病程增加而繼續下降。有人對IDDM的10年隨訪發現，GFR>150ml/min患者，其病情進展發生率顯著高於GFR正常或略高者，故升高的GFR可作為DN的早期預測指標。對DN早期血流動力學改變的研究多在IDDM中進行。上海醫科大學華山醫院於1990年用放射性核素131I-OIH測定GFR、有效腎血漿流量(ERPF)及濾過分值(FF)研究NIDDM的腎血流動力學情況，亦發現在出現蛋白尿以前已經存在腎小球高濾狀態，表現為GFR及ERPF增高，但出現蛋白尿以後GFR及ERPF不再增高，且隨蛋白尿程度呈下降趨勢。儘管單純的高濾過狀態並非必然進行性發展為腎病，但是作為DN產生和發展的重要原因，血流動力學的一些參數改變值得作為腎病將會出現的高危指標，而且這些參數有動態變化過程，可以作為治療後的隨訪觀察指標。近年國內學者等應用99mTc-DTPA腎動態顯像測定GFR，提出GFR>140ml/min可作為DN發生的預兆指標。
6.腎小管功能不全的早期指標 尿中白蛋白、轉鐵蛋白或NAG(N-乙醯-B-D氨基葡萄糖苷酶)的出現提示腎小球損害，而更早期出現的以腎小球高濾過為主的血流動力學變化為腎小球功能性改變。糖尿病腎臟病變不僅表現為腎小球的受損，亦反映在腎小管的功能性和實質性損害。因此不少研究探索早期腎小管受損的指標，以早期診斷DN。目前能反映腎小管受損的主要有以下幾種指標：
(1)NAG：NAG是體內一種重要的溶菌體水解酶，在近曲小管上皮細胞中含量較高。NAG相對分子量較大(130000～140000)，不能由腎小球濾過，在腎臟受損時由細胞內釋放至腎小管中。DN早期時，由於濾過壓增高，濾過膜負電荷減少，裂孔變化，小分子白蛋白由腎小球濾出增加，在近曲小管被重吸收後，尿白蛋白排泄可不增加，但此時，因細胞溶酶體被激活，可致NAG升高，且發現NAG/尿肌酐比值增高，先於尿蛋白排泄量的變化，故有人認為尿NAG比尿白蛋白有更早的預測價值。Mocan等(1994)報道NAG活性曲線於NIDDM發病第3年開始上升，3～10年內為一平坦段，10年後再次迅速呈上升曲線。伴早期腎小球高濾過糖尿病病人的NAG活性顯著高於不伴腎小球高濾過的糖尿病病人，而此時β2-微球蛋白無變化，故作者認為尿NAG活性測定為糖尿病腎病早期診斷的一個良好指標。而另一研究對36例IDDM追蹤觀察NAG的變化，其中9例發展為臨床DN，發現進展為腎病和未進展為腎病的2組在整個觀察期間NAG活性均無顯著差異，認為NAG與DN的發展無關。
(2)尿視黃醇結合蛋白(RBP)：相對分子量21000，為一種低分子量蛋白。正常時RBP尿排量少，約100μg/24h，但近曲小管受損時，尿RBP排出量迅速增加。近年來多項研究發現RBP尿排量增多可作為腎臟近曲小管受損的指標。尿RBP常用放射免疫測定法測定，亦可採用酶聯免疫測定。
RBP在腎臟中的處理過程與β2-MG相似，但兩者的穩定性明顯不同，β2-MG降解速度在尿中易受pH、溫度等影響，亦受蛋白水解酶的影響，而RBP在尿pH偏酸時亦相當穩定，且受蛋白水解酶的影響很小。由於人尿液pH(5.7～5.8)使β2-MG大量降解，而對RBP影響很小，故有人認為RBP對腎臟近曲小管的診斷比β2-MG更敏感。研究發現IDDM的RBP尿排量明顯增加，且隨著UAER增加RBP排量亦增加，而且在持續性微量白蛋白尿出現以前BRP排量已明顯增加，故有些學者認為RBP尿排量可能是較微量白蛋白尿更敏感的早期診斷指標。早期出現BRP尿排量增多亦表明DN早期除腎小球損害外尚有腎小管受損。
(3)Tamm-Horsfall蛋白排泄率：可作為腎臟遠曲小管功能的標記。Torffvit等研究56例IDDM患者，見到有微量白蛋白尿患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率正常;GFR增高患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率增高。在代謝控制不良以及在較低UAER範圍內排泄白蛋白的患者，其低下的Tamm-Horsfall蛋白排泄率可能提示腎小管功能不全是早期和可逆的。
7.尿液免疫球蛋白G4(IgG4)排量 IgG4是血漿大分子免疫球蛋白G4的亞類之一。它在尿液中出現，意味著腎小球基膜上濾孔孔徑的改變。因此，檢測尿液IgG4水平可以協助早期DN的診斷。國內有報道表明早期腎病期，尿液IgG4水平顯著增高，可以作為早期反映糖尿病性腎小球微血管病變的敏感指標。
8.遺傳學標記 近年來對遺傳基因在DN的發生中所起的作用逐漸受到重視。目前認為遺傳因素在DN，或至少在部分DN發病中起著重要的作用。故尋找遺傳學標記作為對高危人群的預測或協助DN的發病前診斷成為新的熱點。
近年少數研究開始注意ACE基因I/D多態與DN等微血管病變的關係。Marre等發現伴有腎病的Ⅱ型頻率(0.06)明顯低於不伴腎病的對照組(0.24)。Doria觀察到糖尿病病人如帶有某個單倍體，則其發生腎病的概率增高4倍 老年人糖尿病腎病5019
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