原發性巨球蛋白血症(primary macroglatulinemia,PM), 是指血中IgM含量顯著升高(>10.0g/L)。
(一)發病原因
尚不明確，可能與遺傳、慢性感染及一些腫瘤疾病有關。
(二)發病機制
細胞遺傳學研究，89%患者有克隆性改變。但異常表現多端或較複雜。涉及到染色體2、4及5的變化，或單體16、18、19、20、21及22。另外有三體12，被認為是原發性的巨球蛋白血症的核型變化。
免疫學研究，用免疫熒光分析骨髓與外周血標本的活細胞與固定細胞，證實存在大量的表面有單株IgM的淋巴樣細胞並呈現顯著的多形性。在骨髓標本中，熒光點的數量、大小及亮度在各個細胞之間變化多端，與慢淋不同。外周血淋巴細胞不增多，但很多淋巴細胞有SIgM，也有SIgD。單克隆抗體研究表明，這種單克隆的惡性細胞的組成包含有各個不同發育階段的B細胞。細胞標誌從淋系祖細胞、pro-B細胞(CD19)、pre-B細胞(SIg-)與B細胞(SIg+，如CD24)、成熟B細胞(CD20)，甚至漿細胞(PCA-1)抗原，都能在單克隆B細胞上表達。存在各種不同的CD45亞型，從較少分化的CD45RA到CD45RO(後期B細胞)，此外還有CD5、CD10抗原，以及黏附細胞及黏附細胞相關的分子如CD116及CD9，與骨髓瘤不同，血液中存在大量異質性的腫瘤細胞群。流式細胞分析的研究表明，一些形態上似乎是正常的B細胞，可表達單克隆蛋白。隨著疾病進展，形態上可見的異常細胞逐漸增多。單克隆B細胞群的多少往往與病程相關。另外CD4減少，CD4/CD8比率降低或倒置。
病程進展緩慢，早期可數年無臨床癥狀，而後逐漸出現貧血、淋巴結和肝脾腫大、高黏滯血綜合征。血中單克隆IgM大量增加使血液黏滯性顯著升高而導致高黏滯血綜合征，表現為頭暈、頭痛、視力障礙、周圍神經和(或)中樞神經損害、出血傾向，嚴重者可出現充血性心力衰竭、昏迷。雷諾現象及澱粉樣變性見於部分患者。溶骨病變僅見於個別患者。
1.診斷標準
(1)老年患者有貧血、出血傾向、肝脾淋巴結腫大、高黏滯血綜合征表現。
(2)血清中單克隆IgM>10g/L。
(3)骨髓、肝脾淋巴結中有淋巴樣漿細胞浸潤。
血清中單克隆IgM>10g/L和骨髓中淋巴樣漿細胞浸潤是診斷本病的必要依據。
2.診斷評析
(1)本病是老年性疾病：年齡是診斷本病時必須考慮的條件之一。對40歲以下患者診斷本病需慎重考慮。
(2)本病是克隆性漿細胞病：由克隆性漿細胞合成、分泌的IgM必然是單克隆性，故本病血清中出現的大量IgM必定是單克隆性IgM。本病屬惡性漿細胞病範疇，病程雖呈慢性過程，但卻具有持續進展性特徵，故其IgM不僅具有單克隆性特點，而且呈現不斷增加趨勢，同時正常免疫球蛋白(多克隆性IgM、IgG、IgA等)的合成與分泌受到抑制，呈下降趨勢。
(3)本病的原發部位在骨髓：淋巴樣漿細胞即病變漿細胞，因此在骨髓中發現淋巴樣漿細胞浸潤是診斷本病的必要依據之一。
(4)本病的病程進展快慢、嚴重程度在不同患者中有很大不同：臨床表現在不同患者中也表現不一。因此，貧血、出血傾向、高黏滯血綜合征、澱粉樣變性、雷諾現象、肝脾淋巴結腫大、溶骨性病變在不同患者中可有可無，在不同病期中可輕可重，故不能作為診斷本病的依據，只可作為判斷病情輕重、病期早晚的根據。
1.外周血 呈貧血、也可有白細胞及血小板減少。外周血塗片中可出現少量漿細胞樣淋巴細胞。紅細胞常呈緡錢狀排列。
2.血沉 明顯增快。
3.骨髓象 顯示漿細胞樣淋巴細胞瀰漫性增生，常伴有淋巴細胞、漿細胞、組織嗜鹼性細胞增多。
4.血清蛋白電泳 顯示γ區出現M成分。應用免疫電泳可進一步鑒定此M成分為單克隆IgM。免疫球蛋白定量法可測定單克隆IgM含量。
5.根據病情、臨床表現、癥狀、體征選擇做CT、MRI、胸片、B超、心電圖等檢查。
6.病理檢查 骨髓病理可見淋巴樣細胞浸潤，呈彌散型或結節型。淋巴結病理顯示多型性細胞浸潤。淋巴結與周圍脂肪中可見不典型淋巴細胞、單核細胞、漿細胞及淋巴漿細胞等。這些細胞漿內有PAS陽性物質存在。
1.繼發性巨球蛋白血症 繼發性巨球蛋白血症多為多克隆IgM增多且增高水平有限，若通過蛋白電泳、免疫電泳證實增多的IgM屬多克隆性，則可診斷為繼發性巨球蛋白血症。但是，少數繼發性巨球蛋白血症是單克隆性，鑒別此類繼發性巨球蛋白血症與Waldenstr?m巨球蛋白血症的要點是：①繼發性巨球蛋白血症有其原發病(慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、類風濕關節炎等)的明顯臨床表現。②繼發性巨球蛋白血症無骨髓中淋巴樣漿細胞浸潤的特點。③繼發性巨球蛋白血症的單克隆IgM增高水平有限，往往不具有持續不斷增高的特徵。④正常多克隆性免疫球蛋白水平在繼發性巨球蛋白血症一般保持正常。
2.本病與多發性骨髓瘤IgM型的鑒別要點 ①多發性骨髓瘤的骨髓中是骨髓瘤細胞(原始或幼稚漿細胞)浸潤，而本病的骨髓中是淋巴樣漿細胞浸潤。②溶骨性病變在多發性骨髓瘤常見，而在本病少見(僅2%左右)。③腎功能損害在多發性骨髓瘤常見，而在本病少見。在上述3點中第①點最為關鍵。
3.本病與意義未明單克隆IgM血症的鑒別要點 ①意義未明單克隆IgM血症(MGUS)無任何臨床癥狀，而本病有貧血、出血、肝脾淋巴結腫大、高黏滯血綜合征等臨床表現。②MGUS的單克隆IgM增高水平有限(一般<15g/L)，且常保持多年無顯著變化，而本病的單克隆IgM呈持續增多特點。③MGUS的骨髓中是正常形態的漿細胞增多且增多數量有限，而本病的骨髓中是淋巴樣漿細胞浸潤且呈進展狀態。需要指出的是，部分IgM型的MGUS多年發展後可轉化為Waldenstr?m巨球蛋白血症。
最常見的併發症為感染發熱、多為肺部感染、貧血嚴重時引起貧血性心臟病、腎功能不全，腎病綜合征、神經系統病變、肝脾腫大等。
(一)治療
當患者沒有臨床表現時，即無貧血、出血傾向、高黏滯綜合征、腎功能不全或神經系統癥狀時，不宜進行化療。
進行治療的指征是患者有上述臨床表現。烷化劑是治療本病的主要化療藥物，其中苯丁酸氮芥是應用最多的一種，通常用6～12mg/d口服，2～4周，病情緩解後，改為維持劑量2～4mg/d，維持劑量及維持治療期長短酌情而定。其他烷化劑如苯丙氨酸氮芥(美法侖)、環磷醯胺、卡莫司汀也對本病有效。聯合化療如長春新碱、環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥(美法侖)和潑尼松可用於疾病進展期。對烷化劑耐葯的患者，可採用多柔比星或依託泊苷治療。干擾素α在部分患者可獲得部分緩解效果。近年來應用氟達拉濱(nudarabin)20～30mg/m2，靜脈注射，第1～5天或克拉屈濱(cladribine)0.1mg/kg，靜脈注射，第1～7天，治療本病獲得的療效優於苯丁酸氮芥。對苯丁酸氮芥耐葯病例應用氟達拉濱或克拉屈濱仍可能奏效。
當發生嚴重高黏滯綜合征而引起視力障礙、嚴重出血傾向或昏迷時，應採取放血法。一般至少放血漿500ml，必要時可重複放血。有條件者應採用血細胞分離機進行血漿置換，可迅速去除部分患者含有異常增多的IgM血漿，而代之以正常血漿或血漿代用品，緩解病情。
療效標準：完全緩解標準(CR)是血清M蛋白消失、IgM定量正常、血象及骨髓象正常及體格檢查無異常發現，血漿黏滯度降至正常。部分緩解標準(PR)是IgM減少50%以上，淋巴結縮小50%以上，血漿黏滯度降低50%以上。達不到上述標準者稱為未緩解。
(二)預後
本病系慢性進展性疾患，患者的病程長短不一，中數生存期約為5年，部分患者可生存10年以上。骨髓造血功能衰竭、感染、栓塞、心功能衰竭是常見的死亡原因。
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